Wojciech Gajniak

Flawonoidy (związki flawonowe) są ogromną grupą substancji polifenolowych pochodzenia roślinnego - występują przede wszystkim w owocach, warzywach i roślinach strączkowych. Wszystkie wywodzą się od wspólnego prekursora (chalkonu), a z uwagi na różnice w budowie strukturalnej dzieli się je na sześć podgrup: katechiny, flawony, flawanony, izoflawony, antocyjany, flawonole. Flawonoidy obecne w pożywieniu występują głównie jako ?-glikozydy i stąd też ich przyswajanie przez organizm ludzki jest przede wszystkim uzależnione od enzymów produkowanych przez naturalną florę bakteryjną jelit. W organizmie człowieka związki flawonowe biorą udział w rozmaitych procesach, a szczególnie cenne są ich właściwości antyoksydacyjne. Nie można jednak zapominać o tym, że w pewnych okolicznościach działanie flawonoidów może przynosić bardzo niepożądane efekty.

Wstępne informacje na temat flawonoidów

Flawonoidy (nazywane inaczej związkami flawonowymi) są niskocząsteczkowymi, polifenolowymi substancjami fitochemicznymi i występują między innymi w owocach (szczególnie cytrusowych), warzywach (np. pomidorach, brokułach, papryce), roślinach strączkowych (np. soi), herbacie, czerwonym winie i licznych.
Substancje te są często barwne i gromadząc się głównie w warstwach powierzchniowych roślin, nadają im intensywny kolor, a tym samym biorą udział w przywabianiu pożytecznych owadów i odstraszaniu tych, których działanie jest szkodliwe.
Dodatkowo, flawonoidy zapewniają roślinom ochronę przed pasożytami, chorobami a także przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego.
Jest ich w sumie blisko 8000 (z czego około 500 zostało dobrze poznanych) i przyjmuje się, że ich dzienne spożycie wynosi 1g/dzień.

Klasyfikacja flawonoidów - nazwy, wzory...

Podstawowym elementem strukturalnym wszystkich flawonoidów jest układ dwóch pierścieni benzenowych połączonych mostkiem 3-węglowym (szkielet: C6-C3-C6):

Rysunek 1. Podstawowy element strukturalny wszystkich flawonoidów.

Zasadniczo, tylko rośliny mają zdolność do biosyntezy flawonoidów, choć można znaleźć kilka wyjątków od tej reguły. Związkiem prekursorowym dla flawonoidów jest chalkon (Rys. 2), który powstaje w wyniku kondensacji kumaroilo-CoA i 3 cząstek malonylo-CoA przy udziale syntazy chalkonowej.

Rysunek 2. Wzór strukturalny chalkonu, prekursora flawonoidów.

Z uwagi na różnice występujące w pierścieniu heterocyklicznym, ogromną grupę związków flawonowych można podzielić na sześć podgrup:
1. Katechiny (np. gallokatechiny występujące głównie w herbacie) - ich głównym źródłem dla człowieka są jabłka, herbata, czerwone wino i czekolada;
2. Flawony (np. luteolina pochodząca z czerwonego pieprzu, apigenina z selera naciowego) - występują w dużej ilości w pietruszce i tymianku;
3. Flawanony (np. hespedryna (sok pomarańczowy), narginina) - obecne są głównie w owocach cytrusowych;
4. Izoflawony (np. genisteina (soja), daidzeina) - ich źródłem są przede wszystkim rośliny strączkowe i soja;
5. Antocyjany (np. antocyjanina) - znajdują się między innymi w czereśniach, winogronach, śliwkach, truskawkach, malinach, czarnych i czerwonych porzeczkach; to właśnie te związki nadają barwę kwiatom, owocom i chronią rośliny przed szkodliwym działaniem światła UV.
6. Flawonole (np. kwercetyna z cebuli i herbaty) - występują głównie w cebuli, jabłkach, czereśniach, brokułach, jagodach, herbacie i czerwonym winie.

Poniżej przedstawiono elementy strukturalne charakterystyczne dla poszczególnych podgrup związków flawonowych:

Rysunek 3. Podstawowe elementy strukturalne sześciu podgrup flawonoidów.

Metabolizm związków flawonowych

Flawonoidy (za wyjątkiem katechin) obecne są w pożywieniu jako -glikozydy, przy czym najczęściej występującą w tych koniugatach komponentą cukrową jest glukoza. Organizm człowieka nie jest zdolny do nieenzymatycznego rozszczepiania połączeń pomiędzy flawonoidami i resztami cukrowymi, a dodatkowo produkcja -glukozydazy przez komórki ludzkie jest niewielka i ograniczona do pewnych tkanek i stadiów rozwoju. Z tych też względów sądzono, że flawonoidy są wchłaniane jedynie w niewielkim stopniu a przez to ich rola w regulacji licznych procesów zachodzących w organizmie człowieka była przez wiele lat całkowicie lekceważona. Jak jednak pokazały późniejsze badania, nie tylko aglikany mogą być wchłaniane w przewodzie pokarmowym - deglikozylacja nienaruszonych glikanów flawonoidów zachodzi wówczas przy udziale endogennych ?-glukozydaz cytozolowych w enterocytach i w wątrobie. Wykazano ponadto, że najważniejszą rolę w rozcinaniu koniugatów odgrywa naturalna mikroflora jelit, a w szczególności bakterie zasiedlające okrężnicę - w tej części przewodu pokarmowego bakterie występują w zagęszczeniu około 1012 mikroorganizmów/cm3. Mikroorganizmy te posiadają liczne enzymy, które trawią wiązania glikozydowe między cząsteczką flawonoidu i cukru ze znacznie większą wydajnością niż enzymy produkowane przez komórki ludzkie. Bakteriami, które w znaczącym stopniu przyczyniają się do rozcinania koniugatów, są: Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis i Bacteroides ovatus. Pojawia się jednak w tym miejscu dodatkowy problem, a mianowicie bakterie powodują również degradację samych flawonoidów poprzez rozcinanie pierścienia heterocyklicznego - produkty rozkładu (kwasy fenolowe) są wchłaniane z przewodu pokarmowego i wydalane z moczem. Do enzymów produkowanych przez komórki ludzkie i istotnych w modyfikacji flawonoidów należy zaliczyć:

* CBG - glukozydaza cytozolowa - wstępuje w wielu różnych tkankach (m.in. w wątrobie), hydrolizuje wiele ksenobiotycznych glikozydów;
* COMT - O-metylotransferaza katecholowa - szeroko rozpowszechniony enzym szlaku metabolizmu dopaminy; przeprowadza metylację polifenoli;
* UDPGT - transferaza UDP glukuronozylu - katalizuje reakcję przeniesienia reszty kwasu glukuronowego na cząsteczkę flawonoidu; występuje w wielu formach w zależności od tkanki - z wszystkich tkanek, wątroba ma największą zdolność do przeprowadzania tego procesu;
* SULT - sulfotransferaza fenolowa - niewielka grupa enzymów cytoplazmatycznych występujących w wielu tkankach; ich endogennym substratem jest jodotyronina.

Wpływ flawonoidów na organizm człowieka

Do dnia dzisiejszego przeprowadzono bardzo wiele badań i wykazano, że flawonoidy:

mają bardzo dobre właściwości antyoksydacyjne - "zmiatają" wolne rodniki hydroksylowe, ponadtlenkowe i rodniki tlenku azotu, chelatują jony metali, hamują oksydazę ksantynową (enzym, który przekształcając ksantynę i hipoksantynę do kwasu moczowego wytwarza jednocześnie rodniki ponadtlenkowe) i lipooksygenazę (enzym biorący udział w utlenieniu LDL - należy tutaj wspomnieć, że utleniony LDL jest uważony za mediatora w procesie tworzenia się płytek arteriosklerotycznych);

chronią DNA przed utlenieniem i czynnikami mutagennymi;

podnoszą ekspresję białek przeciwutleniających;

wzmagają działanie witaminy C (ułatwiają jej wchłanianie i zapobiegają utlenianiu);

chronią kolagen, co pozwala zachować elastyczność naczyń krwionośnych (objawem niedoboru flawonoidów jest właśnie pękanie naczyń włosowatych);

mogą obniżać ryzyko zachorowania na nowotwory hormonozależne (np. likopen obecny w pomidorach, czy też genisteina obecna w soi chronią przed nowotworem prostaty);

mają działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne.

Jak więc można zauważyć, flawonoidy mają bardzo korzystny wpływ na organizm człowieka, ale czy aby na pewno nie są "pozbawione wad"...

Flawonoidy i ich wpływ na topoizomerazę II

Topoizomerazy są enzymami odpowiedzialnymi za katalizowanie reakcji przecinania i łączenia łańcuchów DNA. Biorą czynny udział w licznych procesach zachodzących w komórce; między innymi w replikacji DNA, rekombinacji, transkrypcji, a dodatkowo odpowiedzialne są za utrzymanie struktury chromatyny. Wyróżnić można dwa typy topoizomeraz:
typ I - przecina jeden z łańcuch polinukleotydowych dwuniciowego DNA, natomiast drugi łańcuch przeciska przez utworzoną w ten sposób przerwę - końce przerwanego łańcucha ulegają następnie ligacji.
typ II - przecina jednocześnie oba łańcuchy polinukleotydowe tworząc przerwę, przez którą zostaje następnie przesunięty cały, sąsiedni segment dwuniciowego DNA (przy udziale tego enzymu liczba skrętów DNA zostaje zmieniona o dwa). Działanie topoizomerazy typu II przedstawiono na poniższym rysunku:

Rysunek 4. Sposób działania topoizomerazy II.

W normalnych warunkach nacięcia generowane przez topoizomerazę II są bardzo szybko usuwane i występują tylko w jednym z etapów reakcji. Gdy jednak we wnętrzu komórki znajdują się inhibitory topoizomerazy II, rozumiane tutaj jako związki stabilizujące kompleks topoizomeraza II-DNA, aktywność tego enzymu może doprowadzić do powstania licznych mutacji (np. delecji, insercji i translokacji), a nawet do indukcji apoptozy. Z uwagi na fakt, iż szybko dzielące się komórki nowotworowe wykazują wysoki poziom ekspresji topoizomerazy II, działanie inhibitorów jest w ich przypadku wyjątkowo silne. Wychodząc właśnie z tego założenia, związki stabilizujące kompleks topoizomeraza II-DNA wykorzystuje się w chemioterapii (m.in. etposide czyli VP16, doxorubicin). Niestety stosowanie tych leków może prowadzić do rozwoju nowotworów wtórnych, nie związanych z nowotworem pierwotnym lecz wywołanych właśnie leczeniem chemioterapeutycznym. Niektóre flawonoidy (np. kwercetyna, genisteina) również można zaliczyć do inhibitorów topoizomerazy II, jednak jak wykazano, dieta bogata w związki flawonowe sprzyja rozwojowi białaczek niemowlęcych - komórki płodu w końcu podobnie jak komórki nowotworowe również ulegają intensywnym podziałom. Działanie inhibicyjne na topoizomerazę II powoduje zwiększenie ilości uszkodzeń w rejonie BCR (skrót pochodzi od ang. Breakpoint Cluster Region) genu MLL - translokacje chromosomowe w obrębie tego genu występują w około 80% białaczek dziecięcych ALL (ang. Acute Lymphoid Leukemia) i w 65% AML (Acute Myeloid Leukemia). Ilość uszkodzeń w obrębie genu MLL jest przy tym różna dla różnych rodzajów flawonoidów i zależy ona głównie od podstawników w pierścieniach. Dodatkową cechą, wskazującą na rolę flawonoidów przy powstawaniu białaczek dziecięcych, jest ich zdolność do przenikają przez barierę łożyska - obecność związków flawonowych stwierdza się w tkankach płodowych. Co więcej, szeroko przyjęty jest pogląd, że zmiany prowadzące do białaczek dziecięcych zachodzą właśnie w czasie życia płodowego - jednoznacznego dowodu na to dostarczył przypadek bliźniąt jednojajowych, ze stwierdzoną białaczką i identycznymi zmianami w obrębie genu MLL. Nie jest jednak do końca jasne, na jakim etapie rozwoju płód jest najbardziej wrażliwy na uszkodzenia związane z obecnością w diecie matki dużych ilości związków flawonowych. Także badania epidemiologiczne wskazują na zależność między obecnością flawonoidów w diecie a zapadalnością na białaczkę dziecięcą. Przeprowadzone badania wskazują, że w krajach azjatyckich ryzyko zapadnięcia na dziecięcą AML lub ALL jest dwukrotnie wyższe niż w krajach zachodnich. Może to być związane z dietą, znacznie bardziej obfitą w związki flawonowe niż europejska (np. azjaci spożywają bardzo duże ilości produktów sojowych).

Krótkie podsumowanie

Flawonoidy jako składnik codziennej diety stanowią niewątpliwie bardzo interesujący obiekt badawczy. Wpływają one na liczne procesy zachodzące w organizmie człowieka, a zważając na wyniki przeróżnych badań, nie można jednoznacznie stwierdzić czy są dla nas lekarstwem, czy trucizną - z jednej strony przyczyniają się do zahamowania rozwoju nowotworów i wielu innych chorób, z drugiej jednak strony same mogą indukować proces nowotworzenia. Jedno jest natomiast pewne... z uwagi na rozległość tego tematu, spór ten nie zostanie w najbliższym czasie rozstrzygnięty.

Dane źródłowe
1. Wykłady dr hab. Marii Kapiszewskiej: "Prewencyjna rola żywienia w procesach nowotworowych."
2. Gunther Boos, Helga Stopper: "Genotoxicity of several clinically used topoisomerase II inhibitors."
3. Tsukasa lwashina: "The Structure and Distribution of the Flavonoids in Plants."
4. S. Aisling Aherne, PhD and Nora M. O´Brien, MS, PhD: "Dietary Flavonols: Chemistry, Food Content, and Metabolism."
5. Brenda Winkel-Shirley: "Biosynthesis of flavonoids and effects of stress."
6. http://www.friedli.com/herbs/phytochem/flavonoids.html
7. http://www.bio-med.pl/flawonoidy.html
8. http://www.resmedica.pl/zdart4007.html
9. [ http://www.wholehealthmd.com/refshelf/substances view/1 ,1525,782,00.html ]
10. http://www.foodingredientsfirst.com/
11. Rysunek 4

źródło: http://bioinfo.mol.uj.edu.pl/articles/Gajniak04
Kategorie: Biochemia
ostatnio modyfikowane 2005-11-24